As resoluções de Bioequivalência no Brasil

A Lei dos Medicamentos Genéricos (nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999) autoriza a comercialização de medicamentos de origem sintética cujas patentes expiraram por qualquer laboratório no Brasil. Para ser considerado um medicamento genérico, é preciso apresentar a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e ter a mesma indicação que o medicamento original, de referência, sem o nome fantasia. Além disso, ele deve ser intercambiável em relação ao medicamento de referência, ou seja: a troca pelo genérico deve ser possível.

O desenvolvimento de um medicamento genérico é feito por meio de testes analíticos e estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência, garantindo a segurança e a eficácia dos mesmos.

Estudos de Equivalência Farmacêutica são realizados para as formas líquidas, sólidas, semissólidas e sprays. São testes de controle de qualidade comparativos entre as formulações teste e referência, que devem ser realizados em centros pertencentes à Rede Brasileira de Laboratórios em Saúde (REBLAS). Os lotes usados nos estudos devem ser os mesmos em todos os estudos (analítico e clínico).

Os principais testes realizados na avaliação de equivalência farmacêutica são identificação, teor, uniformidade, friabilidade, dureza, desintegração, dissolução e umidade.

A biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência (BDR/BE) verifica a velocidade de princípio ativo que se torna disponível a partir da administração extravascular de um preparado e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica em comparação a administração do produto de referência com o mesmo princípio ativo.

No Brasil, o termo Bioequivalência é usado quando o objetivo do estudo clínico é o registro de um medicamento genérico. Por sua vez, o termo Biodisponibilidade Relativa é usado quando o objetivo do estudo clínico é o registro de um medicamento similar. No entanto, os termos são sinônimos e os estudos são conduzidos da mesma forma, a fim de investigar os efeitos farmacodinâmicos, farmacocinéticos, clínicos entre outros efeitos. Os principais parâmetros analisados são: concentração máxima (Cmax), área sob a curva (ASC), constante de velocidade de eliminação (kel) e meia-vida de eliminação (t_1/2). Estes estudos são
realizados em três etapas: etapa clínica, etapa analítica e etapa estatística.

 

Os aspectos éticos da etapa clínica devem seguir as Regulamentações da Pesquisa clínica vigente (nacional e internacional), além dos critérios estabelecidos na Resolução RE 1170/06. Para a elaboração do protocolo, relatório do estudo e a estatística de estudo, devem ser consultadas resoluções específicas para os estudos de bioequivalência.

A lista abaixo reuniu algumas destas resoluções para os estudos de bioequivalência / biodisponibilidade relativa, de acordo com o ano da sua publicação, sendo indicado quando foram revogadas.

1999

• Lei Nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. Altera a Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências.
• Resolução N° 391, de 9 de agosto de 1999. Estudos de Bioequivalência (BE) para registro de Medicamentos Genéricos (REVOGADA)

2000

• Resolução – RDC Nº 41, de 28 de abril de 2000. Estabelece critérios mínimos para aceitação de unidades que realizam ensaios de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência em medicamentos.

2001

• RDC N° 10 de 02 de janeiro de 2001 – Regulamento Técnico para medicamentos Genéricos. Revoga a Resolução nº 391, de 9 de agosto de 1999.

2002

• RE N° 476 de 19 de março de 2002 – Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica (REVOGADA)
• Manual de Boas Práticas em Biodisponibilidade Bioequivalência, ANVISA 2002.

2003

• Resolução – RDC Nº 103, de 8 de maio de 2003. Da certificação de boas práticas em biodisponibilidade/bioequivalência de medicamentos (REVOGADA).
• Resolução-RDC N° 133, de 29 de maio de 2003. Estudo de Biodisponibilidade Relativa (BDR) para registro de Medicamentos Similares. Revoga a Portaria nº 19, de 16 de fevereiro de 1996 e a Resolução RDC nº 157, de 31 de maio de 2002 (REVOGADA).
• Resolução-RDC N° 134, de 29 maio de 2003. Estudos de BDR para adequação de medicamentos já registrados. Revoga a Resolução RDC nº 84, de 19 de março de 2002.
• Resolução – RDC nº 135, de 29 de maio de 2003. Determinar que as empresas interessadas no registro de medicamentos genéricos cumpram, na íntegra, os dispositivos deste Regulamento. Revoga a Resolução RDC nº 84, de 19 de março de 2002.
• Resolução-RDC N° 136, de 29 de maio de 2003. Estudos de BDR para registro de algumas situações de Medicamentos Novos (nova forma farmacêutica, nova concentração e nova via de administração) e para associações de medicamentos (REVOGADA)
• RE N° 894, de 29 de maio de 2003 – Guia para elaboração de protocolo de estudo de biodisponibilidade relativa / bioequivalência
• RE N° 895, de 29 de maio de 2003 – Guia para elaboração de relatório técnico de estudo de biodisponibilidade relativa / bioequivalência
• RE N° 896, de 29 de maio de 2003 – Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos.
• RE N° 897, de 29 de maio de 2003 – Guia para isenção e substituição de estudos de bioequivalência. (REVOGADA)
• RE N° 898, de 29 de maio de 2003 – Guia para planejamento e realização da etapa estatística de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência. Revoga a Resolução RE no 484, de 19 de março de 2002.
• RE N° 899 de 29 de maio de 2003. Guia para Validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Revoga a Resolução RE nº 475, de 19 de março de 2002. (REVOGADA)
• RE N° 900 de 29 de maio de 2003 – Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução. Revoga a Resolução RE no 476, de 19 de março de 2002.

2004

• RE N° 310 de 01 de setembro de 2004 – Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução. (REVOGADA)
• RE N° 397, de 12 de novembro de 2004. Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. (REVOGADA)
• Resolução – RDC Nº 306, de 7 de dezembro de 2004. Dispõe sobre o Regulamento Técnico para o gerenciamento de resíduos de serviços de saúde. Revoga a Resolução ANVISA – RDC nº. 33, de 25 de fevereiro de 2003.

2005

• Resolução – RDC Nº. 302, de 13 de outubro de 2005. Dispõe sobre Regulamento Técnico para funcionamento de Laboratórios Clínicos.

2006

• RE N° 1.170, de 19 de abril de 2006 Determinar a publicação do “Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos”. Revoga a Resolução RE nº 397, de 12 de novembro de 2004.
• RDC N°221 de 28 de dezembro de 2006. Rede Brasileira de Centros Públicos de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência.

2007

• Resolução-RDC Nº 16, de 2 de março de 2007. Aprova Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos. Revoga a Resolução-RDC N° 135, de 29 de maio de 2003, e Resolução-RDC N° 72, de 07 de abril de 2004. (REVOGADA)
• Resolução-RDC Nº 17, de 2 de março de 2007. Aprova Regulamento Técnico para Registro de Medicamento Similar. Revoga a Resolução RDC nº 133, de 29 de maio de 2003 e a Resolução -RDC nº 72, de 07 de abril de 2004. (REVOGADA)

2008

• RDC N° 34, de 03 de junho de 2008 – Institui o cadastro nacional de voluntários em estudos de bioequivalência – CNVB e o sistema de informações de estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência – SINEB

2009

• Resolução (RE) N° 37 de 6 de julho de 2009. Trata da admissibilidade das Farmacopéias estrangeiras
• IN N° 12 de 15 de outubro de 2009. Provas de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa/bioequivalência para medicamentos na forma de sprays e aerossóis nasais de dose controlada.

2010

• Resolução – RDC N° 31, de 11 de agosto de 2010. Dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo. Revoga a Resolução-RE Nº 310, de 1º de setembro de 2004. (REVOGADA o inciso XXXI do art. 1°, o parágrafo único do art. 11 e o anexo I da Resolução RDC n° 31, de 11 de agosto de 2010)
• Guia para Registro de Novas Associações em Dose Fixa. 2010
• Guia para Registro de Associações em Dose Fixa para o tratamento de Hipertensão. 2010

2011

• RDC nº 37, de 3 de agosto de 2011 – Dispõe sobre o Guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. Revoga a Resolução Específica da ANVISA RE nº 897, de 29 de maio de 2003.

2012

• RDC nº 27, de 17 de maio de 2012 – Dispõe sobre os requisitos mínimos para a validação de métodos bioanalíticos empregados em estudos com fins de registro e pós-registro de medicamentos.

2014

• RDC N° 56, de 8 de outubro de 2014. Dispõe sobre a Certificação de Boas Práticas para a realização de estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalência de medicamentos e dá outras providências. Revoga a Resolução RDC nº 103, de 8 de maio de 2003, e a Resolução RDC nº 37, de 30 de julho de 2013.
• Resolução – RDC Nº 60, de 10 de outubro de 2014. Dispõe sobre os critérios para a concessão renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências. Revoga a Resolução – RDC nº. 136, de 29 de maio de 2003, a Resolução – RDC nº. 16, de 02 de março de 2007, com exceção dos itens 1 e 2, VI, do Anexo I; a Resolução – RDC nº. 17, de 02 de março de 2007, com exceção dos itens 1 e 2, VI, do Anexo, os artigos 1º e 4º da Resolução – RDC nº. 210, de 02 de setembro de 2004 e a Seção I e II do Capítulo XVIII da Resolução-RDC nº 48, de 06 de outubro de 2009.
• IN N° 9, de 8 de outubro de 2014 – “Roteiro de Inspeção em Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalência de Medicamentos.”

2016

• RDC N° 96 de 29 de julho de 2016. Controle das substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial em centros de equivalência e centros de biodisponibilidade/bioequivalência
• IN n° 10, de 29 de setembro de 2016 – “Lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)”.

2017

Resolução – RDC Nº 166, de 24 de julho de 2017. Dispõe sobre a validação de métodos analíticos e dá outras providências. Revoga a RE N°899 de 29 de maio de 2003.