Será que a microbiota intestinal pode interferir na eficácia de medicamentos?

Seriam as bactérias que colonizam o intestino humano capazes de metabolizar moléculas terapêuticas?

 

Autora: Bruna Lanzillotta

 

Alguns medicamentos funcionam muito bem para algumas pessoas, mas nem tanto para outras. Certos pacientes têm eventos adversos importantes, enquanto outros “não sentem nada”. Características individuais, como idade, sexo e genes são fatores que podem interferir na eficácia e eventos adversos de medicamentos, mas será que a microbiota intestinal é um desses fatores também?

A microbiota intestinal é essencial para a digestão de algumas moléculas e nutrientes essenciais para o organismo. No entanto, parece que nossa interação com esses microrganismos não para por aí. Uma série de estudos estão apontando evidências de que a flora intestinal pode ter um papel importante no metabolismo de medicamentos.

Um exemplo conhecido é a sulfassalazina, que depende da flora intestinal para ser clivada em duas moléculas: sulfapiridina e mesalazina. A última é a grande responsável pela atividade terapêutica, enquanto a sulfapiridina está associada a maioria dos eventos adversos.

No entanto, nem sempre a relação entre a microbiota intestinal e medicamentos é positiva. Em geral, esses microrganismos representam um material genético imenso e muito diferente do humano. Todos esses genes podem produzir enzimas que não estão codificadas no nosso DNA, mas que podem interagir com medicamentos e alterar sua eficácia. Como por exemplo, a Eggerthella lenta (gênero bacteriano de Actinobacteria, bacilos gram-positivos anaeróbios), comumente encontrada no cólon, é capaz de clivar e inativar a digoxina, por exemplo.

Um estudo recente da Universidade de Harvard demonstrou que a levodopa, usada no tratamento da Doença de Parkinson, pode ser clivada pela microbiota intestinal. Desde os anos 60 sabe-se que a levodopa poderia ser metabolizada no intestino antes de ser absorvida, o que impedia que ela atuasse no cérebro. A partir de então, o medicamento recebeu a adição da carbidopa, uma molécula capaz de proteger a levodopa do metabolismo periférico. No entanto, alguns pacientes ainda apresentam respostas muito variadas, como efeitos reduzidos da levodopa no sistema nervoso central e eventos adversos associados à presença de dopamina fora do cérebro, como desconforto gastrointestinal e arritmias.

O grupo de Harvard identificou que a bactéria Enterococcus faecalis é capaz de converter a levodopa em dopamina mesmo na presença da carbidopa. A E. faecalis não permite a entrada da carbidopa na célula, impedindo a ação da levodopa. Estas descobertas sugerem que a microbiota intestinal pode ser mais um fator que contribui para a variabilidade de efeitos observada em pacientes com Parkinson que fazem tratamento com levodopa. Uma série de indícios, no entanto, já apontam essa relação entre outras bactérias e moléculas terapêuticas e podem ser o ponto de partida para o desenvolvimento de novos medicamentos que consigam burlar a ação da microbiota intestinal.

Uma série de ensaios in vitro usando o Projeto Microbioma Humano como base estão investigando bactérias e enzimas responsáveis pela clivagem de medicamentos. Já um estudo recentemente publicado na Nature testou a capacidade de 76 bactérias extraídas do intestino humano de metabolizar 271 medicamentos de propriedades moleculares diversas, e uma série de mecanismos de ação diferentes. Cerca de 65% das moléculas testadas (176 das 271) foram clivadas pela microbiota intestinal, produzindo inúmeros metabólitos que podem, ou não, produzir efeitos no organismo humano.

Esses estudam indicam o poder dessas bactérias em alterar a biodisponibilidade ou até mesmo inativar alguns medicamentos. Em tempos de uma medicina cada vez mais personalizada, pode-se cogitar que, no futuro, a identificação ou manipulação da microbiota intestinal de pacientes sejam fatores relevantes na escolha do tratamento.

 

Para saber mais:

Maini Rekdal V, Bess EN, Bisanz JE, et al. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science. 2019; 364(6445).

Kim Lewis, Philip Strandwitz. Microbes make metabolic mischief by targeting drugs. Nature.com, 2019. Disponível em: https://www.nature.com/articles/d41586-019-01851-x


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